Вернуться назад
5 апреля 17:53

Подвійне сліпе контрольоване дослідження застосування однодозового прийому напроксену з амінокислотним продуктом лікувального харчування Тераміном для лікування болю в попереку

ВСТУП

Великий відсоток населення зазнає болю в області попереку хоча б один раз протягом усього життя.1 Біль у попереку може стати хронічним і завдавати сильних страждань та виснаження. Довгострокове лікування призводить до додаткових витрат у системі охорони здоров’я, а відсутність на роботі є частим явищем, економічно невигідним для суспільства.2,3

Лікування як гострого, так і хронічного болю в спині включає нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), цетамінофен, наркотичні засоби, хірургічні втручання та фізичну терапію.4,5 Багато медикаментозних методів лікування мають значні побічні ефекти, включаючи геморагію шлунково-кишкового тракту (ШКТ), захворювання нирок та серця. Побічні ефекти НПЗП пов’язані з величиною дози та частотою застосування.6,7

Терамін, амінокислотна лікарська форма (AAF), розроблений та використовується як рецептурний продукт лікарського харчування для клінічного дієтичного керування перебігом метаболічних процесів, пов’язаних з болем та запаленням.8 Ця лікарська форма призначена для збільшення виробництва серотоніну,9-11 оксиду азоту (NO),12-15 гістаміну16-18 та гамма-аміномасляної кислоти, тим самим забезпечуючи прекурсори цих нейромедіаторів.

 

Нейромедіатори, на які направлено дію цієї лікарської форми, мають чітко визначені та специфічні ролі в модуляції болю та запалення. Наприклад, кишковий серотонін змінює агрегацію тромбоцитів, в той час як кишковий NO характерно зменшує ерозії, викликані НПЗП.19-21 Лікарська форма містить складники, які в цілому визнані безпечними (GRAS) і регулюються Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США.22-24

Було б важливо використовувати продукт лікувального харчування, що класифікований як GRAS, ефективний для свого цільового застосування, та продемонстрував здатність уможливлювати зменшення дози НПЗП, які застосовуються при лікуванні болю в спині, у такий спосіб зменшуючи побічні ефекти цих засобів. Метою цього рандомізованого подвійного сліпого контрольованого клінічного дослідження було порівняння ефектів AAF з низькодозованим напроксеном і без нього у 28-денному дослідженні за участю 129 пацієнтів з хронічним болем у попереку.

 

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

У дослідженні, що являло собою подвійне сліпе рандомізоване дослідження у 3 групах, яке порівнювало монотерапію напроксеном (n=42), AAF (n=43) або комбіноване застосування AFA та напроксену (n=44), брали участь 129 пацієнтів. Під час періоду вимивання пацієнти, які приймали пероральні протизапальні або інші аналгетичні лікарські засоби, припиняли прийом на час, що дорівнював 5 періодам напіввиведення, до рандомізації. Було дозволене застосування аспірину (≤325 мг/д) при розладах, що не належали до групи артритів, він використовувався як стабільний фоновий лікарський засіб. Як резервну терапію від болю застосовували лише ацетамінофен (650-1000 мг кожних 4-6 годин), але доза ніколи не перевищувала 4 мг на добу.

 

Протокол

Дослідження проводили у 12 центрах. У кожному центрі було отримано інформовану згоду, проведено процедури скринінгу та розпочато період вимивання. Після закінчення періоду вимивання відбувся візит вихідного рівня Дня 1. Під час нього було отримано оцінки за Опитувальником функціональних порушень Роланда-Морріса, Шкалою оцінки болю в попереку Освестрі і Візуальною аналоговою шкалою (ВАШ / VAS). Окрім того, було взято зразки крові для оцінки рівня С-реактивного білка (СРБ), загального аналізу крові та біохімічного аналізу крові.

Під час візиту 1-го дня пацієнтів рандомізували до 1 з 3-х груп: (1) групи монотерапії напроксеном, яка отримувала терапію протягом 28 днів у дозі 2 капсул плацебо, подібного до амінокислоти, двічі на добу і 250 мг/добу напроксену вранці; (2) групи монотерапії AAF, яка отримувала терапію активним AAF у дозі 2 капсул двічі на добу та одноразово плацебо, подібне до напроксену, вранці; та (3) групи комбінованої терапії (як AAF, так і напроксен), яка отримувала терапію активним AAF у дозі 2 капсул двічі на добу та 250 мг активного напроксену вранці. Активні таблетки та таблетки напроксену були ідентичні, так само як капсули активного AAF та капсули плацебо.

На 7 та 14 дні було проведено оцінку за ВАШ та застосування лікарських засобів пацієнтами.

На 28 день було заповнено Опитувальник функціональних порушень Роланда-Морріса, проведено оцінку за Шкалою оцінки болю в попереку Освестрі та ВАШ, та проведено оцінку застосування лікарських засобів пацієнтами. Знову брали кров для визначення рівня СРБ, загального аналізу крові та біохімічного аналізу крові.

 

Первинні кінцеві точки

Первинними кінцевими точками дослідження були біль та ступінь інвалідизації, що вимірювалися за допомогою Опитувальника функціональних порушень Роланда-Морріса та Індексом інвалідизації Освестрі.

 

Відбір пацієнтів

Пацієнти були визначені у 12 окремих кабінетах лікарів. До дослідження були включені чоловіки та невагітні жінки, які не годували груддю, віком від 18 до 75 років. Щоб бути включеним у дослідження, пацієнти мали відчувати біль у спині, що тривав <6 тижнів і відчувався протягом 5 з 7 днів протягом кожного з 2 тижнів перед скринінгом. Були включені пацієнти з показником за шкалою функціональних порушень Роланда-Морріса >40 зі 100 мм за ВАШ. Нарешті, пацієнти, які отримували терапію психоактивними лікарськими засобами, вважалися такими, що відповідають вимогам для участі за умови, що доза була стабільною щонайменше протягом 3 місяців до включення в дослідження.

 

Критерії невключення

Пацієнти, які зазнали хірургічного втручання протягом попередніх 6 місяців, не включалися, так само, як і пацієнти з неврологічними порушеннями. Пацієнти з переломом хребта протягом останнього року та пацієнти, які отримували кортикостероїди перорально, внутрішньом’язово або шляхом ін’єкції у м’які тканини протягом 1 місяця перед скринінгом, не включалися. Пацієнтів також не включали, якщо вони мали анамнез кровотечі зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ), виразку шлунку або дванадцятипалої кишки, так само, як і пацієнтів, які протягом 3 місяців перед скринінгом отримували епідуральну ін’єкцію. Пацієнти також не включалися через участь в попередньому клінічному дослідженні протягом 1 місяця до скринінгу для цього дослідження. Нарешті, пацієнти, які застосовували облікові лікарські засоби або опіатні аналгетики протягом >5 днів протягом місяця перед скринінгом, вважалися такими, що не відповідають вимогам для участі.

 

Статистичний аналіз

Первинним показником ефективності була зміна в показнику малорухливості після пробудження та болю, отриманому за Шкалою болю в попереку Роланда-Морріса та Індексом інвалідизації Освестрі.25-30 Показники визначали під час включення до дослідження (День 0) і наприкінці дослідження (День 28).

 

Якщо припустити, що більші значення є гіршими, негативне значення для зміни від показника вихідного рівня вказує на покращення показника, а позитивні значення вказують на погіршення показника у відсотках.

Для визначення статистичних відмінностей між 3 групами під час включення в дослідження та завершення лікування використовували дисперсійний аналіз (ANOVA). Статистична значущість визначалася як P≤0,05. Було використано статистичний аналіз усіх рандомізованих пацієнтів відповідно до призначеного лікування.

Зі 129 пацієнтів, які були включені до дослідження, 126 завершили дослідження. Пацієнтів, які не завершили дослідження, переносили до групи всіх рандомізованих пацієнтів відповідно до призначеного лікування. Як показано в таблиці 1, жодна з 3 груп дослідження статистично не відрізнялася під час включення до дослідження. Аналогічно лабораторні реакції, оцінені в кожній з 3-х груп дослідження, які ми вимірювали, включаючи СРБ і гемоглобін (Hgb), лужну фосфатазу (луж. фос.), аспартаттрансаміназу (АСТ) та аланінтрансаміназу (АЛТ), не мали статистично достовірних відмінностей (Таблиця 1) на вихідному рівні. СРБ був обраний, оскільки він є маркером гострої фази запалення. Ферменти печінки (луж. фос., АСТ і АЛТ) контролювалися, щоб оцінити можливу гепатотоксичність через НПЗП.

 

Безпека

У ході цього 28-денного дослідження не було жодних небажаних явищ або ускладнень у жодній групі. У цій когорті не спостерігалося побічних ефектів з боку ШКТ.

 

РЕЗУЛЬТАТИ

Через 28 днів серед 3 груп спостерігалися значні зміни (табл. 2). Показники групи напроксену залишалися незмінними від вихідного рівня до 28 днів відповідно до оцінки за Шкалою болю в попереку Освестрі або Шкалою Роланда-Морріса. Існували суттєві відмінності в показнику зменшення болю як у групі монотерапії AAF, так і в групах терапії амінокислотою/напроксеном. Наприклад, показник за шкалою Роланда-Морріса знизився на 65%, а індекс інвалідизації Освестрі знизився на 61% між вихідним рівнем та 28-м днем у групі AAF/напроксен. У групі монотерапії AAF спостерігалося значне зменшення болю у спині. Таким чином, якщо ААF використовувався як первинна терапія або як допоміжна терапія до напроксену, біль у спині значно полегшувався. Низькодозований напроксен не мав помітного впливу на хронічний біль у спині через 28 днів. Аналогічні результати спостерігалися при використанні ВАШ.

 

С-реактивний білок

За умови прийому одноразової дози напроксену (табл. 3) рівень СРБ значно зростав (P<0,001). У групі монотерапії AAF рівень СРБ впав на 16,7% (Р<0,05). У групі, що отримувала як ААF, так і одноразову щоденну дозу 250 мг напроксену, рівень СРБ впав на 78,6% (Р<0,001).

 

Лабораторні оцінки

Для учасників дослідження не було виявлено суттєвих відмінностей у рівнях Hgb, луж. фос., аланінтрансаміназі, аспартаттрансаміназі в 3-х групах, як показано в Таблиці 1. Протягом усього дослідження (табл. 3) ні Hgb, ні луж. фос. не зазнавали помітних змін серед груп. Показники АЛТ та АСТ значно зросли в групі монотерапії напроксеном порівняно з показниками в групі монотерапії AAF або в групі терапії AAF/напроксен. Якщо напроксен застосовували за відсутності активного ААF, існували лабораторні докази гепатоцелюлярного запалення, хоча клінічне погіршення й не було очевидним.

ОБГОВОРЕННЯ

Дані в цьому дослідженні вказують на те, що врахування дієтотерапії при больових синдромах може дозволити знизити дози НПЗП, не впливаючи на терапевтичну ефективність. Дієтичне керування перебігом захворювання є недостатньо використовуваним варіантом для пацієнтів, хоча воно існує вже понад 100 років.

 

Таблиця 1. Клінічні характеристики при включенні до дослідження.

 

Середнє ± СВ

 

 

Монотерапія напроксеном (n=42)

Монотерапія AAF (n=43)

Обидва (n=44)

Р-значення

Індекс інвалідизації Освестрі

29,19±7,49

24,21±8,09

27,13±8,19

НЗ

Шкала болю Роланда-Морріса

12,90±5,14

10,97±5,42

12,38±5,31

НЗ

Hgb

13,61±3,92

13,93±1,52

13,85±1,51

НЗ

СРБ

1,9±1,90

2,36±3,3

3,53±5,73

НЗ

Луж. фос.

75,04±27,1

73,7±29,99

74,2±19,16

НЗ

АЛТ

24,85±10,64

25,69±15,46

30,53±28,13

НЗ

АСТ

20,85±7,49

21,84±11,3

25,69±15,46

НЗ

 

Науковий прогрес вимагає включення дієтичного керування симптомами та перебігом захворюванням.

Оскільки дієтичне керування перебігом захворювання існувало від початку лікувально-профілактичної медицини, було б корисно мати приклади більш сучасних емпірично доведених спостережень.

Наприклад, Tepaske et al32 вводили препарат на основі аргініну пацієнтам до хірургічного втручання на серці. Було встановлено покращення клінічних результатів, зокрема післяопераційного кліренсу креатиніну та імунної функції. Fonarow та співробітники33 та Tepaske et al32 продемонстрували, що введення амінокислотних прекурсорів нейромедіаторів пацієнтам із застійною серцевою недостатністю покращило клінічні результати. Це 2 приклади нещодавніх спостережень важливості дієтичного керування перебігом захворювання.

ААF прекурсорів нейромедіаторів, що використовується в цьому дослідженні, призначено для сприяння виробництву нейромедіаторів. Амінокислотні прекурсори сприяють виробництву нейромедіаторів, які модулюють біль і запалення. Прекурсори серотоніну, NO, гістаміну та гамма-аміномасляної кислоти постачаються у цій лікарській формі у вигляді 5-гідрокситриптофану, аргініну, гістидину та глутаміну, відповідно. Ці нейромедіатори модулюють ноцицепцію та запалення.34-48 Гістидин, наприклад, перетворюється на гістамін, який викликає вивільнення адренокортикотропного гормону/кортизолу.49,50

У цьому дослідженні одна добова доза 250 мг напроксену не мала ефекту на хронічний біль у спині протягом 28 днів, було виявлено незначне збільшення показника болю за шкалою функціональних порушень Роланда-Морріса на 2,95%. Монотерапія AAF забезпечила 44% зниження показника за шкалою функціональних порушень Роланда-Морріса і 33% зниження індексу інвалідизації Освестрі. AAF з 250 мг напроксену, що вводили один раз на добу, призвели до 65% зниження показника за шкалою функціональних порушень Роланда-Морріса та 61% зниження індексу інвалідизації Освестрі.

Біль у спині є поширеною проблемою, яка зачіпає до 90% людей протягом усього життя. НПЗП є найбільш часто використовуваними лікарськими засобами при лікуванні болю та запалення.51-59 Однак їхнє використання обмежене несприятливими побічними ефектами, зокрема токсичністю для ШКТ.6,60,61-64 Багато небажаних явищ НПЗП пов’язані з дозою.65-72 Поточна рекомендація Американського геріатричного товариства полягає в обмеженні або навіть вилученні НПЗП із застосування у пацієнтів літнього віку. У цій групі населення найчастіше спостерігається остеоартрит, біль у спині та стеноз хребта й найбільший ризик розвитку небажаних явищ. Для багатьох таких пацієнтів єдиною альтернативою НПЗП є наркотичні засоби, що спричиняють залежність.

Дослідження включало 129 пацієнтів із 12 центрів. Відмінності в даних були дуже статистично значущими, але кількість пацієнтів була обмежена до 129 осіб. Оскільки складники AAF є GRAS, велике дослідження безпеки здається непотрібним. Одна добова доза напроксену навряд чи може спричинити ушкодження печінки або нирок. Здатність низької дози напроксену мати кардіозахисні властивості чи здатність низької дози напроксену в поєднанні з AAF знизити частоту побічних ефектів з боку ШКТ не вивчали. Цікаво відзначити, що триптофан викликає посилення здатності тромбоцитів до агрегації і, як відомо, вироблення NO у ШКТ зменшує ерозію слизової оболонки, викликану НПЗП.

Протизапальні нестероїдні препарати, з прекурсорами, що виробляють NO (NO-НПЗП), є новим класом лікарських засобів.73-77 Показано, що ці сполуки зберігають протизапальну, знеболюючу та жарознижуючу активність зі зменшеною токсичністю для ШКТ.20,73,78 Показано, що застосування NO-фрагменту молекули з НПЗП інгібує проліферацію T-клітин in vitro та вироблення цитокінів.79 Деякі моделі NO-НПЗП продемонстрували захист ШКТ. ААF, що використовується в нашому дослідженні, виробляє NO подібно до NO-НПЗП. Якщо зниження запалення та зміна ноцицепції при хронічних синдромах болю в спині, спостережувані в цьому дослідженні, також пов’язані зі зменшенням побічних ефектів з боку ШКТ, пов’язаних з NO-НПЗП, застосування ААF із застосуванням низькодозової терапії напроксеном або без неї може бути корисним для лікування болю в спині.

Одноразова добова доза напроксену збільшила рівень СРБ на 185%, в той час як застосування ААF знижувало рівень СРБ. ААF, що вводиться з напроксеном, попереджає зростання рівня СРБ. Існує незначна кількість повідомлених даних про вплив низькодозованого напроксену на рівень СРБ.

 

Таблиця 3. Зміна даних токсичності у відсотках у порівнянні з вихідним рівнем.

 

% зміни від вихідного рівня

 

СРБ

HB

Луж. фос.

АЛТ

АСТ

Напроксен

184,5

-1,6

1,68

7,4

20,24

AAF

-16,7

-1

4,75

2

1,37

Обидва

-78,6

-1,49

0,51

-14,1

9,96

Р-значення ANOVA

<0,01

<0,01

НЗ

<0,05

<0,05

 

НПЗП змінюють запальний каскад простагландину, але незначно впливають на інші компоненти, такі як вивільнення цитокіну та активація Т-клітин.

Складники AAF визначаються Управлінням з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США як GRAS, і дози в цій лікарській формі належать до прийнятної добової дози для GRAS. Проте дослідженню бракує потужності для виявлення будь-якої потенційної шкідливої взаємодії між амінокислотами та напроксеном. Ми змогли виявити лише одне явище в 1 випадку зі 129 впливів. Ми дослідили велику кількість пацієнтів, які зазнали впливу AAF та різних НПЗП, цей рукопис готується. Крім того, для виявлення потенційних шкідливих взаємодій знадобляться додаткові подвійні сліпі дослідження.

Проте існують обмежені дані, які вказують на те, що застосування прекурсорів нейромедіаторів змінює ефективність фармацевтичних препаратів. Дані в цьому дослідженні вказують на те, що застосування амінокислотних прекурсорів у лікарській формі для сприяння виробництву нейромедіаторів призводить до підвищення ефективності фармакотерапії. Ми припускаємо, що механізм радше пов’язаний з покращенням внутрішньоклітинної метаболічної функції, ніж має якийсь вплив на сам лікарський засіб. Це може бути новим підходом до тривалої терапії.